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188bet体育_188bet备用网址1:筋拘縮型(古庄型)エーラス?ダンロス症候群の包括的188bet体育_188bet备用网址

エーラス?ダンロス症候群(Ehlers-Danlos Syndrome;EDS)は、関節過可動性、皮膚過伸展性、各種臓器の脆弱性を呈する遺伝性結合組織疾患です。1人の患者様との出会いに始まり、10年の歳月をこえて、他の患者様に出会い、また国内共同188bet体育_188bet备用网址で原因遺伝子CHST14を単離、病態の一部を解明し、疾患概念を確立しました。厚生労働科学188bet体育_188bet备用网址費補助金(難治性疾患等克服188bet体育_188bet备用网址事業)、日本医療188bet体育_188bet备用网址開発機構(難治性疾患実用化188bet体育_188bet备用网址事業)などの支援を得て、国内共同188bet体育_188bet备用网址を推進し、患者由来サンプルおよび疾患モデル(iPS細胞、ノックアウトマウス)を用いた病態解析188bet体育_188bet备用网址、遺伝子治療を含めた治療法開発188bet体育_188bet备用网址を展開してきました。国際EDSコンソーシアムのMedical and Scientific Boardの一員、特に本病型に関する責任者として、診断基準および新分類作成に貢献、もう1つの原因遺伝子であるDSEに変異を有する場合を含め、筋拘縮型EDS(Musculocontractural EDS)と命名しました(mcEDS-CHST14、mcEDS-DSE)。信州大学医学部附属病院遺伝子医療188bet体育_188bet备用网址センターには、10名をこえる患者様が全国から集い、また国内外の専門家と協力して、様々な臨床的エビデンスを収集、発信しています。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • Kosho T (correspondence author), Takahashi J, Ohashi H, Nishimura G, Kato H, Fukushima Y. Ehlers-Danlos syndrome type VIB with characteristic facies, decreased curvatures of the spinal column, and joint contractures in two unrelated girls. Am J Med Genet A 138A: 282?287, 2005.
  • Kosho T (corresponding author), Miyake N, Hatamochi A, Takahashi J, Kato H, Miyahara T, Igawa Y, Yasui H, Ishida T, Ono K, Kosuda T, Inoue A, Kohyama M, Hattori T, Ohashi H, Nishimura G, Kawamura R, Wakui K, Fukushima Y, Matsumoto N. A New Ehlers-Danlos Syndrome With Craniofacial Characteristics, Multiple Congenital Contractures, Progressive Joint and Skin Laxity, and Multisystem Fragility-related Manifestations. Am J Med Genet A 152A: 1333?1346, 2010.
  • Miyake N, Kosho T (equal contribution), Mizumoto S, Furuichi T, Hatamochi A, Nagashima Y, Arai E, Takahashi K, Kawamura R, Wakui K, Takahashi J, Kato H, Yasui H, Ishida T, Ohashi H, Nishimura G, Shiina M, Saitsu H, Tsurusaki Y, Doi H, Fukushima Y, Ikegawa S, Yamada S, Sugahara K, Matsumoto N. Loss-of-function mutations of CHST14 in a new type of Ehlers-Danlos syndrome. Hum Mutat 31: 966?974, 2010.
  • Kosho T (corresponding author), Miyake N, Mizumoto S, Hatamochi A, Fukushima Y, Sugahara K, Matsumoto N. 2011. A response to: Loss of dermatan-4-sulfotransferase 1 (D4ST1/CHST14) function represents the first dermatan sulfate biosynthesis defect, “Dermatan sulfate-deficient adducted thumb-clubfoot syndrome”. Which name is appropriate, “adducted thumb-clubfoot syndrome” or “Ehlers-Danlos syndrome”? Hum Mutat 32: 1507?1509, 2011.
  • Kosho T. CHST14/D4ST1 deficiency: New form of Ehlers-Danlos syndrome. Pediatr Int 58: 88?99, 2016.
  • Brady AF, Demirdas S, Fournel-Gigleux S, Ghali N, Giunta C, Kapferer-Seebacher I, Kosho T, Mendoza-Londono R, Pope MF, Rohrbach M, Van Damme T, Vandersteen A, van Mourik C, Voermans N, Zschocke J, Malfait F. The Ehlers-Danlos syndromes, rare types. Am J Med Genet C Semin Med Genet 175: 70?115, 2017.
  • Yoshizawa T, Mizumoto S, Takahashi Y, Shimada S, Sugahara K, Nakayama J, Takeda S, Nomura Y, Nitahara-Kasahara Y, Okada T, Matsumoto K, Yamada S, Kosho T (corresponding author). Vascular abnormalities in the placenta of Chst14-/- fetuses: implications in the pathophysiology of perinatal lethality of the murine model and vascular lesions in human CHST14/D4ST1 deficiency. Glycobiology 28: 80-89, 2018.
  • Uehara M, Kosho T (corresponding author), Yamamoto N, Takahashi HE, Shimakura T, Nakayama J, Kato H, Takahashi J. Spinal manifestations in 12 patients with musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome caused by CHST14/D4ST1 deficiency (mcEDS-CHST14). Am J Med Genet A [Epub ahead of print]

188bet体育_188bet备用网址2:遺伝性結合組織疾患の包括的188bet体育_188bet备用网址

遺伝性結合組織疾患(Heritable connective tissue disorders)は、結合組織を構成する成分の遺伝的な異常に起因する疾患群です。近年、分子遺伝学的基盤、病態、自然歴が明らかになってきており、臨床情報?分子遺伝学的情報を駆使した正確な診断と、それに基づく最適なマネジメントを、世代を越えて家系全体に提供する枠組みが必要です。代表的な疾患として、マルファン症候群(Marfan Syndrome;MFS)、エーラス?ダンロス症候群(Ehlers-Danlos Syndrome;EDS)、骨形成不全症(Osteogenesis Imperfecta;OI)があります。当教室では、2013年、全国に先駆けて次世代シークエンサーによる遺伝子解析体制を導入、全国からの検体を解析してきました。2017年からは診療の一環として実施する(クリニカルシークエンス)体制を構築(主に保険診療)しました。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • 山口 智美, 古庄 知己. NGSを活用した臨床シーケンスの現状と課題 遺伝性結合組織疾患の臨床シークエンス. 臨床病理 65: 683?690, 2017.
  • Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J, Bloom L, Bowen JM, Brady AF, Burrows NP, Castori M, Cohen H, Colombi M, Demirdas S, De Backer J, De Paepe A, Fournel-Gigleux S, Frank M, Ghali N, Giunta C, Grahame R, Hakim A, Jeunemaitre X, Johnson D, Juul-Kristensen B, Kapferer-Seebacher I, Kazkaz H, Kosho T, Lavallee ME, Levy H, Mendoza-Londono R, Pepin M, Pope FM, Reinstein E, Robert L, Rohrbach M, Sanders L, Sobey GJ, Van Damme T, Vandersteen A, van Mourik C, Voermans N, Wheeldon N, Zschocke J, Tinkle B. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 175: 8?26, 2017.
  • Fukuda Y, Higuchi Y, Shinozaki K, Tanigawa Y, Abe T, Hanaoka N, Matsubayashi S, Yamaguchi T, Kosho T, Nakamichi K. Mobile Cecum in a Young Woman with Ehlers-Danlos Syndrome Hypermobility type: A Case Report and Review of the Literature. Intern Med 56: 2791?2796, 2017.
  • Uehara M, Nakamura Y, Takahashi J, Kamimura M, Ikegami S, Suzuki T, Uchiyama S, Yamaguchi T, Kosho T, Kato H. Efficacy of Denosumab for Osteoporosis in Three Female Patients with Osteogenesis Imperfecta. Tohoku J Exp Med 242: 115-120, 2017.
  • 山口 智美, 古庄 知己. Marfan症候群と類縁疾患のPrecision Medicine.医学のあゆみ 264: 227?233, 2018.
  • Koitabashi N, Yamaguchi T (equal contribution), Fukui D, Nakano T, Umeyama A, Toda K, Funada R, Ishikawa M, Kawamura R, Okada K, Hatamochi A, Kosho T (corresponding author), Kurabayashi M. Peripartum Iliac Arterial Aneurysm and Rupture in a Patient with Vascular Ehlers-Danlos Syndrome Diagnosed by Next-Generation Sequencing. Int Heart J [Epub ahead of print]

188bet体育_188bet备用网址3:遺伝性?先天性疾患の自然歴?健康管理指針の構築

長野県立こども病院188bet体育_188bet备用网址全国の施設と協力して、様々な遺伝性?先天性疾患の自然歴、健康管理指針構築に関する臨床188bet体育_188bet备用网址を行っています。特に、これまで重篤さから治療の制限が推奨されてきた18トリソミー、13トリソミーに対する積極的治療(新生児集中治療、外科的介入)の有効性また生存児の自然歴等に関するエビデンスを世界に先駆けて示してきました。原因遺伝子発見に関与したコフィン?サイリス症候群の臨床調査でも世界をリードしています。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • Kosho T (correspondence author), Nakamura T, Kawame H, Baba A, Tamura M, Fukushima Y. Neonatal Management of Trisomy 18: Clinical Details of 24 Patients Receiving Intensive Treatment. Am J Med Genet A 140A: 937?944, 2006.
  • Kosho T (corresponding author), Okamoto N, Ohashi H, Tsurusaki Y, Imai Y, Hibi-Ko Y, Kawame H, Homma T, Tanabe S, Kato M, Hiraki Y, Yamagata T, Yano S, Sakazume S, Ishii T, Nagai T, Ohta T, Niikawa N, Mizuno S, Kaname T, Naritomi K, Narumi Y, Wakui K, Fukushima Y, Miyatake S, Mizuguchi T, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N. Clinical correlations of mutations affecting six components of the SWI/SNF complex: detailed description of 21 patients and a review of the literature. Am J Med Genet A 161: 1221?1237, 2013.
  • Kosho T (corresponding author), Kuniba H, Tanikawa Y, Hashimoto Y, Sakurai H. Natural history and parental experience of children with trisomy 18 based on a questionnaire given to a Japanese trisomy 18 parental support group. Am J Med Genet A 161A: 1531?1542, 2013.
  • Nishi E, Takamizawa S, Iio K, Yamada Y, Yoshizawa K, Hatata T, Hiroma T, Mizuno S, Kawame H, Fukushima Y, Nakamura T, Kosho T (corresponding author). Surgical intervention for esophageal atresia in patients with trisomy 18. Am J Med Genet A 164: 324?330, 2014.
  • Kosho T (corresponding author), Miyake N, Carey JC. Coffin-Siris syndrome and related disorders involving components of the BAF (mSWI/SNF) complex: Historical review and recent advances using next generation sequencing. Am J Med Genet C Semin Med Genet 166: 241?251, 2014.
  • Nishi E, Takasugi M, Kawamura R, Shibuya S, Takamizawa S, Hiroma T, Nakamura T, Kosho T (corresponding author). Clinical course of children with trisomy 13 receiving intensive neonatal and pediatric treatment. Am J Med Genet A [Epub ahead of print]

188bet体育_188bet备用网址4:遺伝性?先天性疾患のクリニカル?シークエンス体制の構築

遺伝性?先天性疾患の遺伝子解析を専門としています。信州大学医学部附属病院遺伝子医療188bet体育_188bet备用网址センターでは、次世代シークエンスを駆使したクリニカル?シークエンス(診療に役立つ遺伝学的検査)体制を、全国に先駆けて構築しました。既に100件をこえる遺伝学的検査(保険収載疾患を中心に)を実施し、診療に役立てています。特に、遺伝医学教室のメインテーマである遺伝性結合組織疾患(マルファン症候群、エーラス?ダンロス症候群など)では、188bet体育_188bet备用网址として実施していた時期から400件近くを解析しており、世界的な解析拠点となっています。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • Koitabashi N#, Yamaguchi T#, Fukui D, Nakano T, Umeyama A, Toda K, Funada R, Okada K, Hatamochi A, Kosho T?, Kurabayashi M$. Peripartum Iliac Arterial Aneurysm and Rupture in a Patient with Vascular Ehlers-Danlos Syndrome Diagnosed by Next Generation Sequencing. Int Heart J in press(#, equal contribution; ?, corresponding author)
  • 山口智美、古庄知己:Marfan症候群と類縁疾患のPrecision Medicine.医学のあゆみ 264(3):227-233, 2018
  • 山口智美、古庄知己:NGSを活用した臨床シーケンスの現状と課題 遺伝性結合組織疾患の臨床シークエンス.臨床病理 65(6):683-690, 2017

188bet体育_188bet备用网址5:先天異常症の臨床細胞遺伝学的解析

遺伝医療において先天異常症の原因検索?確定診断を目的に実施する各種遺伝学的検査のうち、染色体に視点を置いた各種細胞遺伝学的解析を実施しています。マイクロアレイ染色体解析のデータから、病態に関連している(可能性のある)ゲノムコピー数バリアント(CNVs)の同定とともに、搭載されているSNPプローブのgenotype情報から片親性イソ/ヘテロダイソミーについても解析しています。またCNVsに伴うあるいは独立した染色体再構成を、BACプローブを用いた多色染色体分裂像FISH解析により確認しています。通常のG分染法では同定が困難であるものの遺伝カウンセリングに重要な、不均衡型染色体構造異常患者家系の両親等に対する潜在性均衡型構造異常の保因者確認などにも対応しています。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • Wakui K, Tanemura M, Suzumori K, Hidaka E, Ishikawa M, Kubota T, Fukushima Y. Clinical applications of two-color telomeric FISH for prenatal diagnosis: Identification of chromosomal translocation in five families with recurrent miscarriages or a child of multiple congenital anomalies. J Hum Genet, 44:85-90,1999
  • Wakui K, Toyoda A, Kubota T, Hidaka E, Ishikawa M, Katsuyama T, Sakaki Y, Hattori M, Fukushima Y. Familial 14-Mb deletion at 21q11.2-q21.3 and variable phenotypic expression. J Hum Genet, 47:511-516,2002
  • Wakui K, Gregato G, Ballif BC, Glotzbach CD, Bailey KA, Kuo P-L, Sue W-C, Sheffield LJ, Irons M, Gomez EG, Hecht JT, Potocki L, Shaffer LG. Construction of a natural panel of 11p11.2 deletions and further delineation of the critical region involved in Potocki-Shaffer syndrome. Eur J Hum Genet, 13:528-540,2005
  • Shimizu K, Wakui K, Kosho T, Okamoto N, Mizuno S, Itomi K, Hattori S, Nishio K, Samura O, Kobayashi Y, Kako Y, Arai T, Tsutomu OI, Kawame H, Narumi Y, Ohashi H, Fukushima Y. Microarray and FISH-based genotype-phenotype analysis of 22 Japanese patients with Wolf-Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet A, 164A(3):597-609,2014
  • Kawashima S, Nakamura A, Inoue T, Matsubara K, Horikawa R, Wakui K, Takano K, Fukushima Y, Tatematsu T, Mizuno S, Tsubaki J, Kure S, Matsubara Y, Ogata T, Fukami M, Kagami M. Maternal Uniparental Disomy for Chromosome 20: Physical and Endocrinological Characteristics of Five Patients. J Clin Endocrinol Metab. 103(6):2083-2088,2018
  • 福嶋義光?涌井敬子:第12章 染色体?遺伝子関連検査, Ⅰ.染色体?遺伝子関連検査総論,pp.1195-1201/涌井敬子?福嶋義光:第12章 染色体?遺伝子関連検査, Ⅱ.染色体検査,pp.1201-1248,臨床検査法提要(改訂第34版)(金原出版),2015年

188bet体育_188bet备用网址6:分子細胞遺伝学的解析188bet体育_188bet备用网址

次世代シークエンス(NGS)解析技術の開発により網羅的ゲノム解析が普及、疾患に関連するゲノムバリアント情報が蓄積されてきています。しかしながら、疾患の発症やその病態には、シークエンス解析では特定が困難なゲノム変化も少なくありません。BACプローブを用いた染色体分裂像FISH法による、均衡型構造異常切断点解析や、複雑構造異常や構造異常モザイクなどのダイナミックなゲノムバリアントの解析を精力的に実施し、想定していなかった複雑な染色体の再構成を数多く検出してきました。また、3D-FISH法を用いた染色体の核内配置と遺伝子発現解析、RNA-FISH法を用いた相同染色体を区別した1細胞発現解析などのエピジェネティックなメカニズムの影響についての解析も試みています。さらに、染色体の再構成については、NGSと多色染色体分裂像FISH法を駆使したシークエンスレベルの解析188bet体育_188bet备用网址にも取り組み、ヒトゲノムのさらなる多様性についての新知見を得ることをめざしています。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • Wakui K, Aoyama T, Uchiyama A, Hashimoto T, Fukushima Y. Assignment of human fatty-acid-Coenzyme A ligase, very long-chain 1 (hFACVL1) gene to human chromosome band 15q21.2 by fluorescence in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet, 81:292-293,1998
  • Kamimura J, Wakui K, Kadowaki H, Watanabe Y, Miyake K, Harada N, Sakamoto M, Kinoshita A, Yoshiura K, Ohta T, Kishino T, Ishikawa M, Kasuga M, Fukushima Y, Niikawa N, Matsumoto N. The IHPK1 gene is disrupted at the 3p21.31 breakpoint of t(3;9) in a family with type 2 diabetes mellitus. J Hum Genet, 49:360-365, 2004
  • Kawamura R, Tanabe H, Wada T, Saitoh S, Fukushima Y, Wakui K(corresponding author). Visualization of the spatial positioning of the SNRPN, UBE3A, and GABRB3 genes in the normal human nucleus by three-color 3D fluorescence in situ hybridization. Chromosome Res, 20(6):659-72, 2012
  • Mishra D, Kato T, Inagaki H, Kosho T, Wakui K, Kido Y, Sakazume S, Taniguchi-Ikeda M, Morisada N, Iijima K, Fukushima Y, Emanuel BS, Kurahashi H. Breakpoint analysis of the recurrent constitutional t(8;22)(q24.13;q11.21) translocation. Mol Cytogenet, 13;7:55,2014
  • Wakui K. Study of structural chromosome abnormalities to increase the understanding of human genetic diversity: a commentary on signature of backward replication slippage at the copy number variation junction. J Hum Genet, 59(11):591-2, 2014
  • Kawamura R, Iha W, Fukushima Y, Wakui K(corresponding author). Establishment of a single-cell RNA/DNA-FISH method for detecting inactivation patterns of structural X chromosome abnormalities. 10th European cytogenetics conference. 2015年7月(ストラスブール,フランス)*ポスター賞受賞

188bet体育_188bet备用网址7:知的障害をはじめとした神経発達症(neurodevelopmental disorders)の188bet体育_188bet备用网址

知的障害(ID)、自閉スペクトラム症、てんかん等の神経発達症を対象とした「ID外来」を2014年4月に開始しました。当院小児科、長野県立こども病院、県内病院小児科のご紹介により現在まで150名以上の患者様が受診されています。遺伝学的検査として、染色体検査、マイクロアレイ染色体検査、次世代シークエンサーを用いた候補遺伝子パネル解析を駆使し原因探索を行っています。陰性例に対しては日本医療188bet体育_188bet备用网址開発機構(AMED)が推進する未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を通じて全エクソーム解析も行っています。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • Takano K, Shiba N, Wakui K, Yamaguchi T, Aida N, Inaba Y, Fukushima Y, Kosho T: Elevation of neuron specific enolase and brain iron deposition on susceptibility-weighted imaging as diagnostic clues for beta-propeller protein-associated neurodegeneration in early childhood: Additional case report and review of the literature. Am J Med Genet A 170A:322-328, 2016
  • Takano K, Goto K, Motobayashi M, Wakui K, Kawamura R, Yamaguchi T, Fukushima Y, Kosho T: Early manifestations of epileptic encephalopathy, brain atrophy, and elevation of serum neuron specific enolase in a boy with beta-propeller protein-associated neurodegeneration. Eur J Med Genet 60:521-526, 2017
  • Morikawa M*, Takano K* (*equal contribution), Motobayashi M, Shiba N, Kosho T, Nakazawa Y, Inaba Y: Clinical features of a female with WDR45 mutation complicated by infantile spasms: a case report and literature review. Brain Dev 39: 804-807, 2017
  • Natsume T*, Takano K* (*equal contribution), Motobayashi M, Kosho T: Hepatomegaly in a boy with ARID1B-related Coffin-Siris syndrome. Pediatr Int 60:378-380, 2018

188bet体育_188bet备用网址8:脊髄小脳変性症をはじめとした神経遺伝性疾患の網羅的遺伝子解析

当センターでは、開設時より、脳神経内科および神経難病学講座と共同で、神経遺伝性疾患の遺伝学的診断と遺伝カウンセリングに取り組んで参りました。特に遺伝性脊髄小脳変性症においては、フラグメント解析法やサンガー法を駆使して、200家系を超える患者さんの遺伝子解析を実施しています。2015年より、次世代シークエンサーを導入し、候補遺伝子を搭載したパネル解析を駆使し、病型未同定家系の原因探索を行っています。
また、脳神経内科?耳鼻咽喉科をはじめとする院内各診療科と共同で診断委員会を運営し、日本医療188bet体育_188bet备用网址開発機構(AMED)による未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を通じた全エクソーム解析も行っています。

代表的な文献?188bet体育_188bet备用网址発表

  • Yoshinaga T, Nakamura K, Ishikawa M, Yamaguchi T, Takano K, Wakui K, Kosho T, Yoshida K, Fukushima Y, Sekijima Y. A novel frameshift mutation of SYNE1 in a Japanese family with autosomal recessive cerebellar ataxia type 8. Hum Genome Var. 26;4:17052, 2017
  • Nakamura K, Yoshida K, Matsushima A, Shimizu Y, Sato S, Yahikozawa H, Ohara S, Yazawa M, Ushiyama M, Sato M, Morita H, Inoue A, Ikeda SI: Natural History of Spinocerebellar Ataxia Type 31: a 4-Year Prospective Study. Cerebellum. 16:518-524, 2017
  • Yoshida K, Kuwabara S, Nakamura K, Abe R, Matsushima A, Beppu M, Yamanaka Y, Takahashi Y, Sasaki H, Mizusawa H: Idiopathic cerebellar ataxia (IDCA): Diagnostic criteria and clinical analyses of 63 Japanese patients. J Neurol Sci.284:30-35, 2018
  • Sekijima Y, Nakamura K, Kishida D, Narita A, Adachi K, Ohno K, Nanba E, Ikeda S: Clinical and serial MRI findings of a sialidosis type I patient with a novel missense mutation in the NEU1 Gene. Intern Med. 52:119-124, 2013
  • Nakamura K, Sekijima Y, Nakamura K, Hattori K, Nagamatsu K, Shimizu Y, Yazaki M, Sakurai A, Endo F, Fukushima Y, Ikeda SI: p.E66Q mutation in the GLA gene is associated with a high risk of cerebral small-vessel occlusion in elderly Japanese males. Eur J Neurol.21:49-56, 2014